Các cuộc khởi nghĩa lớn của Nguyễn Hữu Cầu, Nguyễn Danh Phương bị dẹp, thủ lĩnh Tương theo Duy Mật cũng bị tử trận, tới năm 1763 chỉ còn ông và Hoàng Công Chất ở Mường Thanh chống lại họ Trịnh.

Dẹp xong các cuộc khởi nghĩa kia, Trịnh Doanh rảnh tay đối phó với Lê Duy Mật. Trước sức tấn công mạnh mẽ của quân Trịnh, Duy Mật nhiều lần phải rút lui.

Tháng 5 năm 1763, ông cho quân tiến vào Trấn Ninh và Cao Châu, nhanh chóng kiểm soát hai vùng này rồi sau đó tiếp tục đánh Quỳ Châu và Trà Lân. Ông xây dựng căn cứ mới ở núi Trình Quang (Trấn Ninh). Theo Khâm định Việt sử Thông giám cương mục, căn cứ gồm có 16 đồn lũy, thành cao hào sâu, có đài quan sát điếm canh từ xa để bảo vệ. Theo Lịch triều hiến chương loại chí, quân chiến ước 3000 người, voi chiến hơn 100 con, ngựa hơn 300 con, súng lớn nhỏ có đến hàng nghìn khẩu, diêm tiêu lưu hoàng thuốc đạn không kể xiết được. Khi giới binh giáp rất là tinh nhuệ, đạn lửa, tên lửa quả ném bằng lửa, mồi lửa, những thứ cần dùng để đánh thành, không thứ gì là không có. Bên ngoài phủ chung quanh có 16 đồn gác trên núi, liên lạc với nhau, dựa nhau để phòng giữ. Đồn gác nào cũng: lần thứ nhất, đắp lũy đất, trên mặt lũy cứ cách 1 trượng dựng 1 lầu để bắn, phía ngoài lũy trồng tre, cách chỗ tre 1 trượng thì xẻ hào sâu hơn 13 trượng, chiều rộng cũng như thế.Ở chỗ quan hệ khẩn thiết cần phải canh phong, đều căm chông sắt. Ngoài ra đều cắm chông bằng tre liền như lông nhím. Cách hào 1 trượng lại làm thêm lần lũy nữa, ngoài lũy ấy đặt chông tre dày kín như lông mọc; trên lũy đặt nỏ gỗ, treo chuông có quả lắc, hễ động vào luỹ, thì tiếng chuông vang lên. Phòng bị chỗ nào cũng chu đáo.Về phạm vi uy hiếp thì có phía tây từ Hô Mường đến các Lào, cho đến cả ở các động ở biên giới Hưng Hoá, phía đông đến Lạc Hoàn, phía bắc đến 7 tổng ở phủ Trà, phủ Quỳ. Thường đem háng hóa buôn bán thông với Trung Quốc, thế lực có phần mở rộng thêm

Từ Trấn Ninh, ông thường tổ chức tấn công xuống đồng bằng Thanh Hóa và Nghệ An. Trịnh Doanh bèn sai Bùi Thế Đạt vào Nghệ An làm Đốc suất, được tùy ý quyết định mọi việc. Tháng 7 năm 1764, Trịnh Doanh cử thêm Đàm Xuân Vực vào hỗ trợ cho Thế Đạt, kiêm quản cả Thanh Hóa và Nghệ An.

Trước sự uy hiếp của quân Trịnh, Lê Duy Mật viết thư, sai người vào Thuận Hóa đưa cho chúa Nguyễn là Nguyễn Phúc Khoát đề nghị hỗ trợ "diệt Trịnh phù Lê" nhưng Khoát không muốn gây hấn với họ Trịnh nên không ra quân giúp.

Năm 1767, Trịnh Doanh chết, con là Sâm lên thay. Lê Duy Mật nhân lúc chúa Trịnh mới lên ngôi bèn tiến quân đánh chiếm Thanh Chương (Nghệ An) và Hương Sơn (Hà Tĩnh) vào tháng 4 năm đó. Trịnh Sâm vội sai Nguyễn Nghiễm mang quân vào Nghệ An tiếp viện cho Bùi Thế Đạt, đẩy lui quân khởi nghĩa về phía tây Nghệ An.

Tháng 8 năm 1769, Trịnh Sâm sai Tham nghị Nghệ An là Nguyễn Mậu Dinh dụ hàng ông nhưng không kết quả. Trịnh Sâm bèn huy động lực lượng lớn gồm 3 đạo quân Thanh Hóa, Hưng Hóa, Nghệ An do Bùi Thế Đạt, Nguyễn Phan và Hoàng Đình Thể chỉ huy vào đánh Duy Mật.

Lê Duy Mật chủ động điều quân ra phủ Ngoại đối phó với quân Trịnh. Tháng 1 năm 1770, quân Trịnh tiến đến phủ Ngoại. Lê Duy Mật giữ vững đồn lũy phòng thủ không đánh. Các tướng Trịnh cũng không dám tiến quân. Trịnh Sâm thấy chiến sự không thuận lợi phải điều danh tướng Hoàng Ngũ Phúc đến tây Nghệ An tăng viện.

Hoàng Ngũ Phúc dày dạn trận mạc, biết đồn lũy Trấn Ninh vững vàng không đánh được, bèn dùng kế khác. Ngũ Phúc cho bắt mẹ của một thủ hạ, đồng thời là con rể của Lê Duy Mật là Lại Thế Thiều. Do sự tác động của Hoàng Ngũ Phúc, mẹ Thế Thiều viết thư dụ con.

Lại Thế Thiều nhận thư, vì thương mẹ nên quyết định phản Lê Duy Mật. Thiều sai thủ hạ là Lê Văn Bản mở cửa thành cho quân Trịnh tiến vào. Thấy tình hình nguy biến, Lê Duy Mật biết không thể thoát được bèn tụ tập hết vợ con lại rồi đốt lửa tự thiêu mà chết.

Chiêu Thống nguyên niên (1787), ông được vua Chiêu Thống truy tặng tước Hoài Nghĩa Trung Trinh đại vương.